zdmeЗдоровье мегаполисаCity Healthcare2713-2617ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ»10.47619/2713-2617.zm.2024.v.5i3;47-56zdme-63Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHESФункциональное восстановление при тяжелых генетических синдромах: клинический опыт применения клеточной терапии при синдроме АнгельманаFunctional Recovery in Severe Genetic Syndromes: Clinical Experience of Cell Therapy in Angelman Syndromehttps://orcid.org/0000-0002-7328-5698ГенераловВ. О.GeneralovV. O.

Генералов Василий Олегович – д-р мед. наук, профессор, врач-невролог, эпилептолог, руководитель клиники

117105, г. Москва, Варшавское ш., д. 13, стр. 2

Vasily O. Generalov – Doctor of Medical Science, Professor, Neurologist, Epileptologist, Head

13, bld. 2, Varshavskoye shosse, Moscow, 11705

https://orcid.org/0000-0003-3371-7537ОбодзинскаяТ. Е.ObodzinskayaT. Ye.

Ободзинская Татьяна Евгеньевна – врач-психиатр, психотерапевт, заведующая отделением митохондриальной медицины

117105, г. Москва, Варшавское ш., д. 13, стр. 2

Tatiana Ye. Obodzinskaya – Psychiatrist, Psychotherapist, Head of Mitochondrial Medicine Department

13, bld. 2, Varshavskoye shosse, Moscow, 11705

https://orcid.org/0009-0009-7475-2743ПриказчиковС. В.PrikazchikovS. V.

Приказчиков Сергей Владимирович – главный специалист организационно-методического отдела по неврологии

115184, г. Москва, ул. Шарикоподшипниковская, д. 9

Sergey V. Prikazchikov – Chief Specialist of Organizational and Methodological Division for Neurology

9, Sharikopodshipnikovskaya ul., Moscow, 115088

prikazchikovsv@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4238-5634АлександренковаА. Н.AleksandrenkovaA. N.

Александренкова Ангелина Николаевна – врач-биохимик

117105, г. Москва, Варшавское ш., д. 13, стр. 2

Angelina N. Aleksandrenkova – Clinical Biochemist

13, bld. 2, Varshavskoye shosse, Moscow, 11705

Клиника «ПланетаМед»Clinic “PlanetaMed”Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города МосквыResearch Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department202424112024534756Copyright © Генералов В.О., Ободзинская Т.Е., Приказчиков С.В., Александренкова А.Н., 20242024Генералов В.О., Ободзинская Т.Е., Приказчиков С.В., Александренкова А.Н.Generalov V.O., Obodzinskaya T.Y., Prikazchikov S.V., Aleksandrenkova A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.city-healthcare.com/jour/article/view/63

Несмотря на значительное развитие медицинских технологий, возможностей лабораторной диагностики и разнообразие таргетных терапевтических инструментов, лечение пациентов с генетической патологией остается значимой проблемой современной медицины. В отсутствие этиопатогенетической терапии пациенты детского возраста с генетическими синдромами получают лишь симптоматическое лечение, направленное на стабилизацию их состояния и нивелирование жизнеугрожающих феноменов, однако не предполагающее даже частичного восстановления функций поврежденных органов. Синдром Ангельмана – редкая и тяжелая генетическая патология, проявляющаяся задержкой психомоторного развития, судорожным синдромом и поведенческими расстройствами, имеющая в целом неблагоприятный прогноз в аспекте развития и социализации пациентов с описываемой генетической аномалией. Трансплантация стволовых клеток – перспективное направление терапевтических воздействий при различных генетических, нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваниях. В статье описываются два клинических наблюдения пациентов с верифицированным синдромом Ангельмана, в комплексной терапии которых ключевое место занимала трансплантация стволовых клеток. Результаты комплексного лечения оценивались по данным физикального осмотра, неврологического и психического статуса, нейровизуализационных и функциональных методов исследований, а также результатов лабораторных исследований, в том числе гормонального, митохондриального и иммунного статуса пациентов. В результате лечения оба пациента показали значимый прогресс в психомоторном развитии, динамику лабораторных показателей и данных функциональных исследований, что позволяет рассматривать обсуждаемую комплексную терапию перспективным методом в лечении пациентов даже с тяжелыми генетическими заболеваниями, сопровождающимися значительным поражением нервной системы.

Genetic pathologies remain a major challenge in modern medicine, although medical technologies, laboratory diagnostics, and targeted therapy tools have significantly developed and expanded. Since etiopathogenetic therapy is not provided, children with genetic disorders receive only symptomatic treatment stabilizing their status and mitigating life-threatening factors, but not contributing to even a partially functional recovery of damaged organs. Angelman syndrome is a rare and severe genetic pathology characterized by delayed psychomotor development, seizures, and conduct disorders. Patients with this diagnosis have, in general, a poor prognosis for development and socialization. Stem cell transplantation is a promising approach to treating various genetic, neurodegenerative, and autoimmune diseases. The article describes two clinical cases of patients with verified Angelman syndrome who received a combination therapy with stem cell transplantation as a key method. Health outcomes were analyzed using the data of physical examination, assessment of neurological and psychological statuses, testing methods of neuroimaging and functional medicine, and laboratory testing of hormonal, mitochondrial, immune states of patients. The results showed a significant improvement in patients’ psychomotor development and a positive dynamic in laboratory and functional indicators. Therefore, the studied combination therapy approach could become a promising method for treating patients with severe genetic diseases accompanied by serious nervous system damage.

синдром Ангельманазадержка психоречевого развитиястволовые клеткиклеточная терапияAngelman syndromedelayed mental and speech developmentstem cellscell therapyReferencesSun J. M., Kurtzberg J. Cell therapy for diverse central nervous system disorders: inherited metabolic diseases and autism // Pediatric research. – 2018. – Т. 83. – № 1. – С. 364-371. – doi: 10.1038/pr.2017.254.Sun J. M., Kurtzberg J. Cell therapy for diverse central nervous system disorders: inherited metabolic diseases and autism // Pediatric research. – 2018. – Т. 83. – № 1. – С. 364-371. – doi: 10.1038/pr.2017.254.Prasad V. K., Kurtzberg J. Cord blood and bone marrow transplantation in inherited metabolic diseases: scientific basis, current status and future directions // British journal of haematology. – 2010. – Т. 148. – № 3. – С. 356-372. – doi:10.1111/j.1365-2141.2009.07974.xPrasad V. K., Kurtzberg J. Cord blood and bone marrow transplantation in inherited metabolic diseases: scientific basis, current status and future directions // British journal of haematology. – 2010. – Т. 148. – № 3. – С. 356-372. – doi:10.1111/j.1365-2141.2009.07974.xAslan A., Yuka S. A. Stem Cell-Based Therapeutic Approaches in Genetic Diseases // Cell Biology and Translational Medicine, Volume 20: Organ Function, Maintenance, Repair in Health and Disease. – Cham : Springer Nature Switzerland, 2023. – С. 19-53. – doi: 10.1007/5584_2023_761.Aslan A., Yuka S. A. Stem Cell-Based Therapeutic Approaches in Genetic Diseases // Cell Biology and Translational Medicine, Volume 20: Organ Function, Maintenance, Repair in Health and Disease. – Cham : Springer Nature Switzerland, 2023. – С. 19-53. – doi: 10.1007/5584_2023_761.Adhikari A. et al. Functional rescue in an Angelman syndrome model following treatment with lentivector transduced hematopoietic stem cells // Human molecular genetics. – 2021. – Т. 30. – № 12. – С. 1067-1083. – doi: 10.1093/hmg/ddab104Adhikari A. et al. Functional rescue in an Angelman syndrome model following treatment with lentivector transduced hematopoietic stem cells // Human molecular genetics. – 2021. – Т. 30. – № 12. – С. 1067-1083. – doi: 10.1093/hmg/ddab104Baraniak P. R., McDevitt T. C. Stem cell paracrine actions and tissue regeneration // Regenerative medicine. – 2010. – Т. 5. – № 1. – С. 121-143. – doi: 10.2217/rme.09.74.Baraniak P. R., McDevitt T. C. Stem cell paracrine actions and tissue regeneration // Regenerative medicine. – 2010. – Т. 5. – № 1. – С. 121-143. – doi: 10.2217/rme.09.74.Stappenbeck T. S., Miyoshi H. The role of stromal stem cells in tissue regeneration and wound repair // Science. – 2009. – Т. 324. – № 5935. – С. 1666-1669. – doi: 10.1126/science.1172687.Stappenbeck T. S., Miyoshi H. The role of stromal stem cells in tissue regeneration and wound repair // Science. – 2009. – Т. 324. – № 5935. – С. 1666-1669. – doi: 10.1126/science.1172687.Le Blanc K., Mougiakakos D. Multipotent mesenchymal stromal cells and the innate immune system // Nature Reviews Immunology. – 2012. – Т. 12. – № 5. – С. 383-396. – doi: 10.1038/nri3209.Le Blanc K., Mougiakakos D. Multipotent mesenchymal stromal cells and the innate immune system // Nature Reviews Immunology. – 2012. – Т. 12. – № 5. – С. 383-396. – doi: 10.1038/nri3209.Yashiro K. et al. Ube3a is required for experience-dependent maturation of the neocortex // Nature neuroscience. – 2009. – Т. 12. – № 6. – С. 777-783. – doi: 10.1038/nn.2327.Yashiro K. et al. Ube3a is required for experience-dependent maturation of the neocortex // Nature neuroscience. – 2009. – Т. 12. – № 6. – С. 777-783. – doi: 10.1038/nn.2327.Dindot S. V. et al. The Angelman syndrome ubiquitin ligase localizes to the synapse and nucleus, and maternal deficiency results in abnormal dendritic spine morphology // Human molecular genetics. – 2008. – Т. 17. – № 1. – С. 111-118. – doi: 10.1093/hmg/ddm288.Dindot S. V. et al. The Angelman syndrome ubiquitin ligase localizes to the synapse and nucleus, and maternal deficiency results in abnormal dendritic spine morphology // Human molecular genetics. – 2008. – Т. 17. – № 1. – С. 111-118. – doi: 10.1093/hmg/ddm288.Lopez S. J., Segal D. J., LaSalle J. M. UBE3A: an E3 ubiquitin ligase with genome-wide impact in neurodevelopmental disease // Frontiers in molecular neuroscience. – 2019. – Т. 11. – С. 476. – doi: 10.3389/fnmol.2018.00476.Lopez S. J., Segal D. J., LaSalle J. M. UBE3A: an E3 ubiquitin ligase with genome-wide impact in neurodevelopmental disease // Frontiers in molecular neuroscience. – 2019. – Т. 11. – С. 476. – doi: 10.3389/fnmol.2018.00476.Sutcliffe J. S. et al. The E6–AP Ubiquitin–Protein Ligase (UBE3A) gene is localized within a narrowed angelman syndrome critical region //Genome research. – 1997. – Т. 7. – № 4. – С. 368-377. – doi: 10.1101/gr.7.4.368.Sutcliffe J. S. et al. The E6–AP Ubiquitin–Protein Ligase (UBE3A) gene is localized within a narrowed angelman syndrome critical region //Genome research. – 1997. – Т. 7. – № 4. – С. 368-377. – doi: 10.1101/gr.7.4.368.Cook Jr E. H. et al. Autism or atypical autism in maternally but not paternally derived proximal 15q duplication //American journal of human genetics. – 1997. – Т. 60. – № 4. – С. 928.Cook Jr E. H. et al. Autism or atypical autism in maternally but not paternally derived proximal 15q duplication //American journal of human genetics. – 1997. – Т. 60. – № 4. – С. 928.Glessner J. T. et al. Autism genome-wide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes // Nature. – 2009. – Т. 459. – № 7246. – С. 569-573. – doi: 10.1038/nature07953.Glessner J. T. et al. Autism genome-wide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes // Nature. – 2009. – Т. 459. – № 7246. – С. 569-573. – doi: 10.1038/nature07953.Koh S. et al. Human umbilical tissue-derived cells promote synapse formation and neurite outgrowth via thrombospondin family proteins //Journal of Neuroscience. – 2015. – Т. 35. – № 47. – С. 15649-15665. – doi: 10.1523/JNEUROSCI.1364-15.2015.Koh S. et al. Human umbilical tissue-derived cells promote synapse formation and neurite outgrowth via thrombospondin family proteins //Journal of Neuroscience. – 2015. – Т. 35. – № 47. – С. 15649-15665. – doi: 10.1523/JNEUROSCI.1364-15.2015.Brinton R. D. Neurosteroids as regenerative agents in the brain: therapeutic implications // Nature Reviews Endocrinology. – 2013. – Т. 9. – № 4. – С. 241-250. – doi: 10.1038/nrendo.2013.31.Brinton R. D. Neurosteroids as regenerative agents in the brain: therapeutic implications // Nature Reviews Endocrinology. – 2013. – Т. 9. – № 4. – С. 241-250. – doi: 10.1038/nrendo.2013.31.Li T. et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cells: an overview of their potential in cellbased therapy // Expert opinion on biological therapy. – 2015. – Т. 15. – № 9. – С. 1293-1306. – doi: 10.1517/14712598.2015.1051528.Li T. et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cells: an overview of their potential in cellbased therapy // Expert opinion on biological therapy. – 2015. – Т. 15. – № 9. – С. 1293-1306. – doi: 10.1517/14712598.2015.1051528.Saute J. A. M. et al. Neurological outcomes after hematopoietic stem cell transplantation for cerebral X-linked adrenoleukodystrophy, late onset metachromatic leukodystrophy and Hurler syndrome // Arquivos de Neuro-Psiquiatria. – 2016. – Т. 74. – № 12. – С. 953-966. – doi: 10.1590/0004-282X20160155.Saute J. A. M. et al. Neurological outcomes after hematopoietic stem cell transplantation for cerebral X-linked adrenoleukodystrophy, late onset metachromatic leukodystrophy and Hurler syndrome // Arquivos de Neuro-Psiquiatria. – 2016. – Т. 74. – № 12. – С. 953-966. – doi: 10.1590/0004-282X20160155.Musolino P. L. et al. Hematopoietic stem cell transplantation in the leukodystrophies: a systematic review of the literature // Neuropediatrics. – 2014. – С. 169-174. – doi: 10.1055/s-0033-1364179.Musolino P. L. et al. Hematopoietic stem cell transplantation in the leukodystrophies: a systematic review of the literature // Neuropediatrics. – 2014. – С. 169-174. – doi: 10.1055/s-0033-1364179.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.