Функциональное восстановление при тяжелых генетических синдромах: клинический опыт применения клеточной терапии при синдроме Ангельмана

Несмотря на значительное развитие медицинских технологий, возможностей лабораторной диагностики и разнообразие таргетных терапевтических инструментов, лечение пациентов с генетической патологией остается значимой проблемой современной медицины. В отсутствие этиопатогенетической терапии пациенты детского возраста с генетическими синдромами получают лишь симптоматическое лечение, направленное на стабилизацию их состояния и нивелирование жизнеугрожающих феноменов, однако не предполагающее даже частичного восстановления функций поврежденных органов. Синдром Ангельмана – редкая и тяжелая генетическая патология, проявляющаяся задержкой психомоторного развития, судорожным синдромом и поведенческими расстройствами, имеющая в целом неблагоприятный прогноз в аспекте развития и социализации пациентов с описываемой генетической аномалией. Трансплантация стволовых клеток – перспективное направление терапевтических воздействий при различных генетических, нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваниях. В статье описываются два клинических наблюдения пациентов с верифицированным синдромом Ангельмана, в комплексной терапии которых ключевое место занимала трансплантация стволовых клеток. Результаты комплексного лечения оценивались по данным физикального осмотра, неврологического и психического статуса, нейровизуализационных и функциональных методов исследований, а также результатов лабораторных исследований, в том числе гормонального, митохондриального и иммунного статуса пациентов. В результате лечения оба пациента показали значимый прогресс в психомоторном развитии, динамику лабораторных показателей и данных функциональных исследований, что позволяет рассматривать обсуждаемую комплексную терапию перспективным методом в лечении пациентов даже с тяжелыми генетическими заболеваниями, сопровождающимися значительным поражением нервной системы.

1. Sun J. M., Kurtzberg J. Cell therapy for diverse central nervous system disorders: inherited metabolic diseases and autism // Pediatric research. – 2018. – Т. 83. – № 1. – С. 364-371. – doi: 10.1038/pr.2017.254.

2. Prasad V. K., Kurtzberg J. Cord blood and bone marrow transplantation in inherited metabolic diseases: scientific basis, current status and future directions // British journal of haematology. – 2010. – Т. 148. – № 3. – С. 356-372. – doi:10.1111/j.1365-2141.2009.07974.x

3. Aslan A., Yuka S. A. Stem Cell-Based Therapeutic Approaches in Genetic Diseases // Cell Biology and Translational Medicine, Volume 20: Organ Function, Maintenance, Repair in Health and Disease. – Cham : Springer Nature Switzerland, 2023. – С. 19-53. – doi: 10.1007/5584_2023_761.

4. Adhikari A. et al. Functional rescue in an Angelman syndrome model following treatment with lentivector transduced hematopoietic stem cells // Human molecular genetics. – 2021. – Т. 30. – № 12. – С. 1067-1083. – doi: 10.1093/hmg/ddab104

5. Baraniak P. R., McDevitt T. C. Stem cell paracrine actions and tissue regeneration // Regenerative medicine. – 2010. – Т. 5. – № 1. – С. 121-143. – doi: 10.2217/rme.09.74.

6. Stappenbeck T. S., Miyoshi H. The role of stromal stem cells in tissue regeneration and wound repair // Science. – 2009. – Т. 324. – № 5935. – С. 1666-1669. – doi: 10.1126/science.1172687.

7. Le Blanc K., Mougiakakos D. Multipotent mesenchymal stromal cells and the innate immune system // Nature Reviews Immunology. – 2012. – Т. 12. – № 5. – С. 383-396. – doi: 10.1038/nri3209.

8. Yashiro K. et al. Ube3a is required for experience-dependent maturation of the neocortex // Nature neuroscience. – 2009. – Т. 12. – № 6. – С. 777-783. – doi: 10.1038/nn.2327.

9. Dindot S. V. et al. The Angelman syndrome ubiquitin ligase localizes to the synapse and nucleus, and maternal deficiency results in abnormal dendritic spine morphology // Human molecular genetics. – 2008. – Т. 17. – № 1. – С. 111-118. – doi: 10.1093/hmg/ddm288.

10. Lopez S. J., Segal D. J., LaSalle J. M. UBE3A: an E3 ubiquitin ligase with genome-wide impact in neurodevelopmental disease // Frontiers in molecular neuroscience. – 2019. – Т. 11. – С. 476. – doi: 10.3389/fnmol.2018.00476.

11. Sutcliffe J. S. et al. The E6–AP Ubiquitin–Protein Ligase (UBE3A) gene is localized within a narrowed angelman syndrome critical region //Genome research. – 1997. – Т. 7. – № 4. – С. 368-377. – doi: 10.1101/gr.7.4.368.

12. Cook Jr E. H. et al. Autism or atypical autism in maternally but not paternally derived proximal 15q duplication //American journal of human genetics. – 1997. – Т. 60. – № 4. – С. 928.

13. Glessner J. T. et al. Autism genome-wide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes // Nature. – 2009. – Т. 459. – № 7246. – С. 569-573. – doi: 10.1038/nature07953.

14. Koh S. et al. Human umbilical tissue-derived cells promote synapse formation and neurite outgrowth via thrombospondin family proteins //Journal of Neuroscience. – 2015. – Т. 35. – № 47. – С. 15649-15665. – doi: 10.1523/JNEUROSCI.1364-15.2015.

15. Brinton R. D. Neurosteroids as regenerative agents in the brain: therapeutic implications // Nature Reviews Endocrinology. – 2013. – Т. 9. – № 4. – С. 241-250. – doi: 10.1038/nrendo.2013.31.

16. Li T. et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cells: an overview of their potential in cellbased therapy // Expert opinion on biological therapy. – 2015. – Т. 15. – № 9. – С. 1293-1306. – doi: 10.1517/14712598.2015.1051528.

17. Saute J. A. M. et al. Neurological outcomes after hematopoietic stem cell transplantation for cerebral X-linked adrenoleukodystrophy, late onset metachromatic leukodystrophy and Hurler syndrome // Arquivos de Neuro-Psiquiatria. – 2016. – Т. 74. – № 12. – С. 953-966. – doi: 10.1590/0004-282X20160155.

18. Musolino P. L. et al. Hematopoietic stem cell transplantation in the leukodystrophies: a systematic review of the literature // Neuropediatrics. – 2014. – С. 169-174. – doi: 10.1055/s-0033-1364179.